哈佛学者发现突变P53无促癌活性 但能干扰正常P53的抑癌活性

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作为肿瘤界最大的明星基因,p53的抑癌能力可谓无人不知,无人不晓。最耳熟能详的便是其在超过3000%的肿瘤中都处于了突变。虽然,這個大明星的作用暂且想要们想象的这么简单。最初被鉴定出来时,p53便被想要们当做另一一两个促癌基因。但是 想要们才慢慢发现,p53具有强大的抑癌作用。最近,关于p53的促癌和抑癌作用,哈佛大学又有了新的发现。

但是 ,事实的真相远非这么,不时有传言:一些错义突变会使P53蛋白会化身恶魔,推动癌症发展,绝非仅仅是取舍取舍离开功能!

肯能這個传言是真的,这原因分析药物研发的思路也要调整,开发针对P53突变蛋白的抑制剂或许才是正确的取舍。

p53基因的作用

最近,哈佛大学的研究团队,终于解开了p53基因身上各种错义突变的含义。想要们在急性髓性白血病(AML)细胞中发现,原本 ,哪有几个错义突变真的仅仅是让P53蛋白取舍取舍离开了功能,进而影响一些正常功能的P53蛋白,发挥了显性负效应的作用。这会推动AML以及骨髓增生异常综合征(MDS)的发展。

但是 ,研究人员还通过基因编辑技术,对p53基因上肯能时不时 出现的78300种错义突变,逐一进行了研究,揭示了它们真正的作用,还能否 指导后续的探索。相关研究发表在顶级学术期刊《科学》上,论文的通讯作者是Benjamin L. Ebert教授,第一作者是Steffen Boettcher博士。

Ebert教授(图片来自哈佛大学)

科学家曾发现,所含p53突变的AML或MDS患者的预后极差,常常能抵抗化疗,但是 在接受造血干细胞移植后有很高的复发风险。

他们怀疑,肯能哪有几个突变让P53蛋白从抑癌蛋白变成了促癌蛋白,不过,时不时 这么证实。

为了搞清楚哪有几个突变的作用。研究人员先是挑出了p53基因上最常见的6个错义突变,在AML细胞中进行了研究。

想要们将哪有几个错义突变和完整缺失突变以及功能正常p53基因进行了对比,发现错义突变竟然与完整缺失突变一样,都能抵抗化疗药物道诺霉素诱导的细胞凋亡,抵御细胞毒性因子,但是 无法启动细胞周期阻滞。(完整缺失突变一般是哪有几个不需要 使转录提前终止的突变,使得蛋白完整取舍取舍离开功能)

p53突变增强癌细胞的生存能力

这就很奇怪了,到底是为甚回事呢?为哪有几个这么多错义突变不是造成功能完整缺失呢?

p53基因编码另一一两个转录因子,控制多种基因的表达。转录因子发挥作用时,首先还能否 绑定到基因上,也也不它的DNA结合区域,但是 再激活基因转录。

一些一些错义突变不是這個结合区域。想要们怀疑,哪有几个错义突变肯能会破坏DNA结合区域。

研究人员仔细研究了哪有几个突变基因编码的P53蛋白与DNA的结合请况,虽然发现一些一些突变蛋白的DNA结合能力被破坏了。

紧接着,想要们又检测了哪有几个突变蛋白的转录激活能力,发现哪有几个P53突变蛋白的转录催化活性也消失了。

作为另一一两个转录因子,这么了转录催化能力,其功能自然也就丧失了,怪不得和完整缺失突变一样!

以往被忽视的错义突变,竟然有这么严重的后果,这是想要始料未及的。

p53基因实物(图片来自bioscience.org)

但是 ,研究人员又在多个AML临床队列中,检测了p53基因上错义突变的分布请况。发现哪有几个AML患者的p53基因上,少量的突变都集中在编码DNA结合实物域的序列上。但是 ,错义突变与完整缺失突变的侵袭性和预后這個 。

既然这有几个错义突变的后果很严重,那很肯能有更多的错义突变也是这么。为了搞清楚更多错义突变的含义,研究人员祭出了一项法宝——CRISPR系统。

科学家们曾用這個技术诠释过少量乳腺癌风险突变的含义,现在它又来帮想要们破解更广泛的p53突变的作用了。

研究人员用CRISPR系统在对造血干细胞的p53基因进行“饱和编辑”,制造了少量突变,但是 转到小鼠中。

实验过程

检测发现,一些一些所含p53错义突变的造血干细胞的增殖能力明显增强,比正常细胞有优势,而哪有几个错义突变往往造成了P53蛋白的功能缺失。

此外,研究人员还发现,杂合体p53突变细胞的增殖能力也明显增强,也也不说,有每段P53蛋白的功能正常,也无济于事。

原本 ,P53蛋白要发挥作用还能否 先形成四聚体。若取舍取舍离开功能的P53蛋白和一些功能正常的P53蛋白组成四聚体,这么這個四聚体也会这么正常功能。

也也不说,因突变而取舍取舍离开功能的P53蛋白,会连累哪有几个功能正常的P53蛋白,使它们也取舍取舍离开功能,這個作用被称为显性负效应。

DNE,显性负效应

這個显性负效应还能否 推动癌前病变细胞进化,对癌细胞的形成有重要作用。

肯能p53突变的普遍性,這個显性负效应肯能不只处于于AML中,但是 ,這個研究的发现肯能有更广泛的意义,后边还能否 更深入的探索。

而這個研究肯能还有更现实的作用,既然具有显性负效应的p53错义突变会影响造血干细胞的增殖,这么理清身前的分子机制,对于寻找新的治疗AML或MDS的土方式 具有重要意义。

关于p53

p53基因,人体抑癌基因。该基因编码這個生活分子量为43.7KDa的蛋白质,但因蛋白条带时不时 出现在Marker所示53KDa处,命名为P53。

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